O Impacto dos Fatores de Riscos na Gênese das Neoplasias Pediátricas: Esforços de Prevenção Primária São Necessários
The Impact of Risk Factors on the Genesis of Pediatric Neoplasms: Primary Prevention Efforts Are Necessary
El Impacto de los Factores de Riesgo en la Génesis de las Neoplasias Pediátricas: Son Necesarios Esfuerzos de Prevención Primaria
https://doi.org/10.32635/2176-9745.RBC.2025v71n1.4937
Maria S. Pombo-de-Oliveira1; Daniela Palheiro Mendes de Almeida2
1Instituto Nacional de Câncer (INCA). Rio de Janeiro (RJ), Brasil. E-mail: masocspoliveira@gmail.com. Orcid iD: https://orcid.org/0000-0002-1507-004X
2Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas (INI). Rio de Janeiro (RJ), Brasil. E-mail: daniela.almeida@ini.fiocruz.br. Orcid iD: https://orcid.org/0000-0002-1936-4774
Endereço para correspondência: Maria S. Pombo-de-Oliveira. Rua Paulo César de Andrade 274, 701 – Laranjeiras. Rio de Janeiro (RJ), Brasil. CEP 22221-090. E-mail: masocspoliveira@gmail.com
INTRODUÇÃO
Recentemente, a Revista Brasileira de Cancerologia (RBC) tornou pública uma chamada de artigos originais para publicações no número temático sobre “Vigilância do câncer e seus fatores de risco”, cujo tema central foi abordar as lacunas e os avanços nas investigações sobre a prevenção e vigilância do câncer no Sistema Único de Saúde (SUS) no Brasil. Uma temática muito oportuna para defender a opinião sobre o desafio de incentivar a prevenção de câncer pediátrico. Após uma revisão da literatura, foram sumarizadas as principais evidências que sustentam as iniciativas já existentes sobre prevenção de cânceres pediátricos. Em contraste com as neoplasias de adultos, não existem programas de rastreio populacional de câncer pediátrico, baseados em evidências ou estratégias de redução de riscos no estilo de vida, mesmo com estudos epidemiológicos apontando para vigência de determinados fatores de riscos.
As neoplasias pediátricas são rapidamente fatais se não diagnosticadas e tratadas em centros especializados. Nos países com alto índice de desenvolvimento humano (IDH), 80% dos pacientes com câncer pediátrico têm uma sobrevida superior a 5 anos de vida.
Essa estimativa mostra o progresso substancial que foi feito no diagnóstico e nos protocolos terapêuticos vigentes. Consequentemente, a diminuição da mortalidade do câncer pediátrico depende de recursos adequados para diagnóstico precoce e para os tratamentos de alta complexidade em saúde.
DESENVOLVIMENTO
Incidências de tumores pediátricos
As taxas de incidência de base populacional (TIbp) dos cânceres pediátricos variam em todo o mundo entre as neoplasias hematológicas, como leucemias e linfomas, e os tumores sólidos, como sistema nervoso central (SNC), Wilms, retinoblastoma, sarcomas e tumores raros como hepatoblastoma, tumor gonadal e de células germinativas1.
No Brasil, as TIbp ajustadas por idade, sexo e tipo de câncer, calculadas em 2010, demonstraram uma variação consistente de incidência entre os Registros de Câncer de Base Populacional (RCBP) no país em relação aos principais grupos de neoplasias: leucemias, linfomas e tumores do SNC. A taxa média de incidência global foi de 154,3 por milhão; crianças de 1 a 4 anos de idade tiveram as taxas de incidência mais altas, lideradas pelas leucemias2. Os cânceres prevalentes em adolescentes e adultos jovens (AAJ), de 13 a 24 anos, diferem daqueles em crianças e adultos, e um sistema de classificação foi proposto para reclassificar esses casos3. Camargo et al.4, aplicando a classificação de AAJ, analisaram as informações dos RCBP do Brasil e encontraram uma TIbp mediana de 232,31/milhão para sexo feminino e 218,07/ milhão para sexo masculino, com altas taxas de incidência de carcinoma do colo do útero4. Essas TIbp em AAJ diferem de países com alto IDH, cuja ordem de prevalência é liderada por leucemias, linfoma de Hodgkin, tumor de tireoide, melanoma e tumores do SNC5.
Infelizmente, apesar da divulgação de tendência de elevação de TIbp, principalmente nos países de baixa e média receita financeira (países com baixo-médio índice de IDH), os esforços de planeamento de controle do câncer pediátrico ainda são negligenciados. Os cânceres infantis (idade inferior a 10 anos) são os mais afetados, destacando o grande desafio para implementação da prevenção primária. A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é a mais frequente, com um pico de incidência entre 2-4 anos, e tem imunofenótipo e citogenética bem definidos.
Hipóteses plausíveis sobre a etiopatologia dos tumores malignos da primeira infância (LLA, tumor de Wilms, retinoblastoma, neuroblastoma e meduloblastoma) se sustentam em razão da interação entre a predisposição genética e exposições ambientais6. Dessa forma, os fatores de riscos são divididos principalmente em duas categorias: (1) endógena e (2) exógena. A primeira abrange fatores genéticos como alterações cromossômicas, variantes genômicas e mudanças epigenéticas; já a segunda categoria compreende os fatores de riscos, por causa das exposições (irradiação ionizante, radiação UV), químicos (poluentes ambientais, tabaco, compostos N-nitrosos, benzeno) e agentes biológicos (aflatoxina, esteroides, vírus).
Fatores endógenos: hereditariedade, susceptibilidade genética
De uma forma global, o percentual de crianças com câncer associado ao componente hereditário varia entre 5-50%, conforme os tipos de tumores (hematológicos ou sólidos). Crianças com anormalidades cromossômicas consequentes de erros genéticos são altamente susceptíveis a neoplasias, variando com o tipo do tumor, como gliomas (45%), retinoblastoma (45-50%), Wilms (5-10%), leucemias (5%). As investigações epidemiológico-genéticas demonstram que o tumor de Wilms, o rabdomiossarcoma e o hepatoblastoma compartilham patogênese comum com anomalias congênitas envolvendo o cromossomo 117,8. Já é bem documentada a predisposição genética com retinoblastoma (mutação em RB1), sarcomas (mutações em P53), tumores de SNC e meningiomas (mutações em genes da família APC e NF2) por meio de herança autossômica dominante das variantes genéticas. Nesses casos, o câncer ocorre pelo acúmulo de alterações genéticas e epigenéticas adicionais. De acordo com o modelo de “dois acertos” de Knudson, as perdas de funções dos genes ocorrem por intermédio de deleção ou inativação dos genes-alvo, nos dois alelos8-10. Essas mutações ocorrem no âmbito de uma célula individual, portanto, uma única mutação não é suficiente para a carcinogênese e necessita de outras alterações secundárias de origem ambiental para o desenvolvimento completo da carcinogênese. As leucemias agudas (LA) e os tumores como retinoblastoma, neuroblastoma, tumor de Wilms, que ocorrem até a idade de 4 anos, têm assinaturas genéticas "pré-neoplásicas" e indicam uma origem intrauterina. Em relação às neoplasias hematológicas, uma evidência inquestionável é a predisposição para LA em crianças com trissomia do cromossoma 21, também conhecida como síndrome de Down. Hipoteticamente, a interação de variantes poligênicas e a instabilidade cromossômica contribuem para a diversidade clonal das leucemias nessas crianças11,12.
Recentemente, vários estudos vêm divulgando a ocorrência de vários membros de uma mesma família, com leucemias agudas e a identificação de variantes genéticas associadas, o que caracteriza o componente genético desses casos13. Para as evidências de associações genéticas e hereditárias, a vigilância para diagnóstico precoce nesses tumores é crucial para o tratamento e a qualidade de vida da criança.
Fatores exógenos: meio ambiente
As leucemias e os tumores embrionários na primeira infância frequentemente se originam durante a vida fetal, com eventos genéticos somáticos. Os denominados clones celulares podem evoluir para o fenótipo tumoral se houver interação com fatores ambientais10,14. Algumas crianças são especialmente vulneráveis a esses fatores de riscos em virtude de variações genéticas “silenciosas”. Estudos epidemiológicos identificaram vários fatores de risco ambientais associados a LA e AAJ, cujos resultados são confirmados mediante metanálises de dois grandes consórcios internacionais com diversos países15,16.
Dois fatores de riscos (irradiação ionizante e exposição a pesticidas durante a preconcepção e gravidez materna) são consistentemente associados às leucemias da primeira infância (LLA e leucemias mieloides) e aos tumores de origem embrionários17. Viver nas proximidades de instalações nucleares, de campos eletromagnéticos, de refinarias de petróleo, bem como o contato com benzeno, solventes e tintas domésticas durante a vida intrauterina e na primeira infância mostraram um nível de evidência de risco. A ingestão materna de hormônios, o alto peso ao nascer e o parto cesáreo são positivamente associados às LA e apresentaram algum nível de evidência17. A exposição a doses moderadas a altas de radiação ionizante pode causar vários tipos de câncer e é especialmente sensível em crianças.
Em relação à exposição ao tabaco, é consenso que o fumo materno durante a gestação (ativo ou passivo) aumenta o risco de câncer em crianças. A exposição passiva ao fumo durante a gravidez e durante a amamentação está associada a um aumento no risco de leucemia e tumores do SNC18.
Além disso, a exposição a pesticidas durante a gravidez é consistentemente associada a um aumento no risco para leucemia infantil, razão de chances de magnitudes superiores a odds ratio (OR): 1,8819. Os pesticidas comprovadamente podem causar danos genéticos e epigenéticos que contribuem para a carcinogênese20,21.
A obesidade materna, especialmente antes da gravidez, tem sido associada a um aumento significativo no risco de câncer infantil, incluindo leucemia e tumores cerebrais22,23. Crianças nascidas de mães com índice de massa corporal ≥40 têm um risco 57% maior de desenvolver leucemia. Além disso, a obesidade infantil também é um fator de risco importante, pois pode levar a alterações metabólicas e inflamatórias que predispõem ao desenvolvimento de cânceres tanto na infância quanto na vida adulta24. Portanto, a prevenção e o controle da obesidade – materna e infantil – são cruciais para reduzir o risco de câncer infantil.
Uma das infecções mais conhecidas associadas ao risco de câncer infantil é a exposição ao citomegalovírus (CMV), tanto in utero, no período neonatal ou na primeira infância. A plausibilidade biológica se sustenta nos mecanismos da disfunção imunológica causada pelo CMV, que facilita a expansão de clones pré-leucêmicos25. Outras infecções pós-natais, virais, entéricas e do trato urinário foram associadas a um aumento no risco de LA, linfomas e tumores do SNC26. Infecções comunitárias durante a gravidez e ao redor do nascimento, como o sarampo, também foram associadas a um risco aumentado de linfoma de Hodgkin27. Paradoxalmente, a exposição a múltiplas infecções durante o primeiro ano de vida pode ter um efeito protetor para LLA, sugerindo que a ausência de múltiplos contatos infecciosos na infância pode ser um fator de risco28.
As mudanças no ambiente e a presença de agentes pandêmicos podem afetar a incidência dos tipos de AL. Por exemplo, a taxa excessiva de nascimento por parto cesáreo aumentou significativamente ao longo dos anos em vários países (18,6 para 55,9%) e em paralelismo com o aumento da prevalência de doenças imunológicas crônicas na infância. O aumento no risco de LLA (OR: 1,20; intervalo de confiança – IC 95%, 1,01-1,43), linfomas, hepatoblastoma (OR: 1,89; IC 95%, 1,03-3,48) e sarcomas, em crianças nascidas por parto cesáreo (hazard ratio – HR: 1,16; IC 95%, 1,04-1,30), foi demonstrado por meio dos dados de registros de nascimento e dos RCBP de Minnesota29. Essa magnitude de risco foi particularmente pronunciada entre meninas e/ou crianças de 1 a 5 anos de idade30. Um estudo recente demonstrou essa associação de riscos com LLA31. Crianças brasileiras nascidas por parto cesáreo e sem amamentação com leite materno tiveram risco aumentado de LLA (OR: 1,10; IC 95%, 1,04-1,15)31. Hipoteticamente, o parto cesáreo altera a colonização microbiana inicial do recém-nascido, impactando no desenvolvimento do sistema de vigilância imunológica. Portanto, o parto cesáreo exemplifica um fator ambiental que permite a prevenção com políticas para evitar cirurgias obstétricas desnecessárias em partos.
Os estudos epidemiológicos abordando unicamente AAJ são escassos. Esse grupo em parte é incluído na faixa etária de investigações pediátricas (até 14 anos) e em adultos (a partir de 18 anos), portanto se faz urgente responder sobre quais são as exposições ambientais associadas a eventos moleculares somáticos que elevam o risco de neoplasias em AAJ.
Câncer pediátrico e prevenção primária
A prevenção eficaz do câncer infantil depende não apenas da identificação dos fatores de risco associados à doença, mas também do reconhecimento dos pacientes que apresentam maior risco de desenvolvê-la, cujas medidas preventivas poderiam ser mais benéficas. Diante do exposto, as iniciativas de prevenção podem ser resumidas em dois grupos de tumores: (1) aqueles de origem intrauterina; (2) os que afetam adolescentes e adultos jovens. Entre os principais fatores de risco modificáveis relacionados ao câncer na primeira infância, estão a prevenção da exposição materna, durante a gestação, a radiações ionizantes, pesticidas, tabagismo, exposições parentais, obesidade materna e infantil, além de infecções virais específicas que ocorrem entre mãe e filho.
A suplementação materna de folato pode influenciar a metilação do DNA em genes críticos para o desenvolvimento do câncer, sugerindo um mecanismo protetor (OR: 0,37), portanto, recomenda-se a suplementação de folato para mulheres grávidas para prevenir não só defeitos do tubo neural, como reduzir o risco de câncer infantil32. Adicionalmente, a amamentação tem sido associada a um efeito protetor contra o câncer infantil. Uma metanálise mostrou que a amamentação está associada a uma redução significativa no risco de leucemia (OR: 0,77; IC 95%, 0,65-0,91)33.
A adolescência e a idade de adulto jovem são fases complexas da vida com muitas transições físicas, emocionais, cognitivas e sociais que representam grandes desafios para implantação de programas de prevenção primária. A magnitude dos fatores de riscos em AAJ timidamente mencionados aqui e os estudos epidemiológicos abordando unicamente AAJ são escassos. No entanto, já existem iniciativas promissoras no Brasil, como a vacinação contra o papilomavírus humano (HPV) entre populações adolescentes, campanhas contra o tabaco, sobre exposição solar e controle da obesidade34,35. Tratamentos antirretrovirais para HIV vertical também podem ser considerados uma medida preventiva para ocorrência de linfomas em crianças36. Existe uma grande lacuna que necessita avançar na triagem genética neonatal e na implementação de programas de vigilância para síndromes de predisposição ao câncer37. Estudos de modelagem sugerem que a triagem genética neonatal pode identificar crianças em risco e permitir a vigilância precoce, resultando em uma redução convincente nas mortes por câncer38,39.
CONCLUSÃO
As perspectivas para a prevenção do câncer infantil são alentadoras, e o impacto dos fatores de risco mais consensualmente identificados associados à patogênese das neoplasias pediátricas poderá ser evitado. Além das prevenções de exposição de riscos ambientais (materno-fetal), deve-se incluir a identificação de variantes genéticas patogênicas associadas a predisponentes ao câncer no painel de triagem genética de recém-nascidos. Poucos estudos realizaram rastreamento neonatal (no sangue do cordão umbilical, ou no teste do pezinho) em grande escala e são capazes de determinar a eficácia do procedimento para respaldar uma iniciativa de saúde pública. Portanto, a implementação dessa triagem genética neonatal enfrenta desafios éticos, logísticos e de custo-efetividade. A integração de ferramentas de suporte à decisão clínica e a educação dos profissionais de saúde e das famílias são essenciais para maximizar os benefícios dessa abordagem. Não há dúvida de que a presença de alterações genéticas somáticas e/ou constitutivas detectadas precocemente pode contribuir na compreensão da epidemiologia das neoplasias pediátricas.
CONTRIBUIÇÕES
Ambas as autoras contribuíram igualmente na concepção e no planejamento do estudo; na obtenção, análise e interpretação dos dados; na redação e revisão crítica; e aprovaram a versão final a ser publicada.
DECLARAÇÃO DE CONFLITO DE INTERESSES
Nada a declarar.
FONTES DE FINANCIAMENTO
Não há.
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Recebido em 30/8/2024
Aprovado em 24/9/2024
Editora-científica: Anke Bergmann. Orcid iD: https://orcid.org/0000-0002-1972-8777
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