Modelagem Matemática da Imunoterapia para Tumores: Análise Computacional da Terapia Celular Adotiva com Interleucina-2
DOI:
https://doi.org/10.32635/2176-9745.RBC.2024v70n1.4446Palavras-chave:
Modelos Teóricos, Simulação por Computador, Imunoterapia Adotiva, Neoplasias/epidemiologiaResumo
Introdução: O câncer é uma das principais causas de óbito no mundo, mas ainda há aspectos desconhecidos da sua dinâmica. Uma importante ferramenta para seu estudo é a modelagem matemática, que analisa e projeta o comportamento tumoral. Um modelo deve ser validado in silico para ser útil. Objetivo: Validar um modelo matemático para imunoterapia contra tumores, avaliar como a composição celular da terapia celular adotiva interfere na resposta e qual o esquema mais adequado para administração de interleucina-2 quanto à dose e ao tempo de uso. Método: Foi desenvolvido um modelo de equações diferenciais ordinárias. Os parâmetros foram obtidos da literatura, adaptados ou simulados. As soluções foram encontradas usando o software Octave 8.1.0 e comparadas com a literatura. Resultados: Os resultados, comparados com dados de ensaios clínicos e outras modelagens, mostram que o modelo é válido para reproduzir a dinâmica tumoral. Ademais, a infusão da terapia celular adotiva com predomínio de linfócitos T CD8+ parece ligeiramente mais vantajosa do que a infusão com predomínio de linfócitos T CD4+; doses altas, porém toleráveis, de interleucina-2 geram melhor resposta antitumoral; e a administração de interleucina-2 por mais tempo maximiza a resposta. Conclusão: O modelo é válido para estudo da dinâmica tumoral e pode auxiliar no desenvolvimento de novas pesquisas. Adicionalmente, a imunoterapia com predomínio de linfócitos T CD8+ em relação a linfócitos T CD4+ e com interleucina-2 em doses mais altas e por mais tempo, respeitando a tolerância, apresentou melhores resultados in silico.
Downloads
Referências
Martins WA, Rosa MLG, Matos RC, et al. Tendência das taxas de mortalidade por doença cardiovascular e câncer entre 2000 e 2015 nas capitais mais populosas das cinco regiões do Brasil: mortalidade por doença cardiovascular e câncer. Arq Bras Cardiol. 2020;114(2):199-206. doi: https://doi.org/10.36660/abc.20180304 DOI: https://doi.org/10.36660/abc.20180304
Unni P, Seshaiyer P. Mathematical modeling, analysis, and simulation of tumor dynamics with drug interventions. Comput Math Methods Med. 2019;2019:4079298. doi: https://doi.org/10.1155/2019/4079298 DOI: https://doi.org/10.1155/2019/4079298
Woelke AL, Murgueitio MS, Preissner R. Theoretical modeling techniques and their impact on tumor immunology. Clin Dev Immunol. 2010;2010:271794. doi: https://doi.org/10.1155/2010/271794 DOI: https://doi.org/10.1155/2010/271794
Pillai N, Craig M, Dokoumetzidis A, et al. Chaos synchronization and Nelder-Mead search for parameter estimation in nonlinear pharmacological systems: Estimating tumor antigenicity in a model of immunotherapy. Prog Biophys Mol Biol. 2018;139:23-30. doi: https://doi.org/10.1016/j.pbiomolbio.2018.06.006 DOI: https://doi.org/10.1016/j.pbiomolbio.2018.06.006
Tabatabai MA, Eby WM, Singh KP, et al. T model of growth and its application in systems of tumor-immune dynamics. Math Biosci Eng. 2013;10(3):925-38. doi: https://doi.org/10.3934/mbe.2013.10.925 DOI: https://doi.org/10.3934/mbe.2013.10.925
Usman A, Cunningham C. Application of the mathematical model of tumor-immune interactions for IL-2 Adoptive Immunotherapy to studies on patients with Metastatic Melanoma or Renal Cell Cancer. Rose-Hulman Underg Math J. 2005;6(2):1-24.
Kirschner D, Panetta JC. Modeling immunotherapy of the tumor-immune interaction. J Math Biol. 1998;37:235-52. doi: https://doi.org/10.1007/s002850050127 DOI: https://doi.org/10.1007/s002850050127
Rosenberg SA, Yang JC, Topalian SL, et al. Treatment of 283 consecutive patients with metastatic melanoma or renal cell cancer using high-dose bolus interleukin 2. JAMA. 1994;271(12):907-13. doi: https://doi.org/10.1001/jama.1994.03510360033032 DOI: https://doi.org/10.1001/jama.271.12.907
Rohaan MW, van den Berg JH, Kvistborg P, et al. Adoptive transfer of tumor-infiltrating lymphocytes in melanoma: a viable treatment option. J Immunother Cancer. 2018;6:102. doi: https://doi.org/10.1186/s40425-018-0391-1 DOI: https://doi.org/10.1186/s40425-018-0391-1
Goff SL, Dudley ME, Citrin DE, et al. Randomized, prospective evaluation comparing intensity of lymphodepletion before adoptive transfer of tumor-infiltrating lymphocytes for patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2016;34(20):2389-97. doi: https://doi.org/10.1200/jco.2016.66.7220 DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2016.66.7220
Radvanyi LG, Bernatchez C, Zhang M, et al. Specific lymphocyte subsets predict response to adoptive cell therapy using expanded autologous tumor-infiltrating lymphocytes in metastatic melanoma patients. Clin Cancer Res. 2012;18(24):6758-70. doi: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-1177 DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-1177
Rosenberg SA, Yang JC, Sherry RM, et al. Durable complete responses in heavily pretreated patients with metastatic melanoma using T-cell transfer immunotherapy. Clin Cancer Res. 2011;17(13):4550-7. doi: https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-11-0116 DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-11-0116
Dafni U, Michielin O, Lluesma SM, et al. Efficacy of adoptive therapy with tumor-infiltrating lymphocytes and recombinant interleukin-2 in advanced cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol. 2019;30(12):1902-13. doi: https://doi.org/10.1093/annonc/mdz398 DOI: https://doi.org/10.1093/annonc/mdz398
Caravagna G, Barbuti R, d’Onofrio A. Fine-tuning anti-tumor immunotherapies via stochastic simulations. BMC Bioinformatics. 2012;13(Suppl 4):S8. doi: https://doi.org/10.1186/1471-2105-13-S4-S8 DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2105-13-S4-S8
Kronik N, Kogan Y, Schlegel PG, et al. Improving T-cell immunotherapy for melanoma through a mathematically motivated strategy: efficacy in numbers? Efficacy in numbers? J Immunother. 2012;35(2):116-24. doi: https://doi.org/10.1097/CJI.0b013e318236054c DOI: https://doi.org/10.1097/CJI.0b013e318236054c
Caravagna G, d’Onofrio A, Milazzo P, et al. Tumour suppression by immune system through stochastic oscillations. J Theor Biol. 2010;265(3):336-45. doi: https://doi.org/10.1016/j.jtbi.2010.05.013 DOI: https://doi.org/10.1016/j.jtbi.2010.05.013
De Boer RJ, Hogeweg P, Dullens HF, et al. Macrophage T lymphocyte interactions in the anti-tumor immune response: a mathematical model. J Immunol. 1985;134(4):2748-58. doi: https://doi.org/10.4049/jimmunol.134.4.2748 DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.134.4.2748
Kuznetsov VA, Makalkin IA, Taylor MA, et al. Nonlinear dynamics of immunogenic tumors: parameter estimation and global bifurcation analysis. Bull Math Biol. 1994;56:295-321. doi: https://doi.org/10.1007/bf02460644 DOI: https://doi.org/10.1016/S0092-8240(05)80260-5
Besser MJ, Shapira-Frommer R, Treves AJ, et al. Clinical responses in a phase II study using adoptive transfer of short-term cultured tumor infiltration lymphocytes in metastatic melanoma patients. Clin Cancer Res. 2010;16(9):2646-55. doi: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-10-0041 DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-10-0041
Rosenberg SA, Restifo NP, Yang JC, et al. Adoptive cell transfer: a clinical path to effective cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2008;8:299-308. doi: https://doi.org/10.1038/nrc2355 DOI: https://doi.org/10.1038/nrc2355
Rawlings JB, Ekerdt JG. GNU Octave [Internet]. Versão 8.1.0. Madison, Austin: John W. Eaton; 2024. [acesso 2023 set 13]. Disponível em: https://octave.org/download
Conselho Nacional de Saúde (BR). Resolução n° 510, de 7 de abril de 2016. Dispõe sobre as normas aplicáveis a pesquisas em Ciências Humanas e Sociais cujos procedimentos metodológicos envolvam a utilização de dados diretamente obtidos com os participantes ou de informações identificáveis ou que possam acarretar riscos maiores do que os existentes na vida cotidiana, na forma definida nesta Resolução [Internet]. Diário Oficial da União, Brasília, DF. 2016 maio 24 [acesso 2023 set 14]; Seção I:44. Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/cns/2016/res0510_07_04_2016.html
Alvarado CSM. Estudo e implementação de métodos de validação de modelos matemáticos aplicados no desenvolvimento de sistemas de controle de processos industriais [tese]. São Paulo: Universidade de São Paulo; 2017. doi: https://doi.org/10.11606/T.3.2017.tde-05092017-092437 DOI: https://doi.org/10.11606/T.3.2017.tde-05092017-092437
Andersen R, Donia M, Ellebaek E, et al. Long-lasting complete responses in patients with metastatic melanoma after adoptive cell therapy with tumor-infiltrating lymphocytes and an attenuated IL2 regimen. Clin Cancer Res. 2016;22(15):3734-45. doi: https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-15-1879 DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-15-1879
Saltelli A, Bammer G, Bruno I, et al. Five ways to ensure that models serve society: a manifesto. Nature. 2020;582(7813):482-4. doi: https://doi.org/10.1038/d41586-020-01812-9 DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-020-01812-9
Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Cancer immunoediting: integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion. Science. 2011;331(6024):1565-70. doi: https://doi.org/10.1126/science.1203486 DOI: https://doi.org/10.1126/science.1203486
Tran E, Turcotte S, Gros A, et al. Cancer immunotherapy based on mutation-specific CD4+ T cells in a patient with epithelial cancer. Science 2014;344(6184):641-5. doi: https://doi.org/10.1126/science.1251102 DOI: https://doi.org/10.1126/science.1251102
Gattinoni L, Klebanoff CA, Restifo NP. Paths to stemness: building the ultimate antitumour T cell. Nat Rev Cancer. 2012;12(10):671-84. doi: https://doi.org/10.1038/nrc3322 DOI: https://doi.org/10.1038/nrc3322
Rosenberg SA. IL-2: the first effective immunotherapy for human cancer. J Immunol. 2014;192(12):5451-8. doi: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1490019 DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1490019
Abbas AK, Lichtman AH. Imunologia básica. Funções e distúrbios do sistema imunológico. 3. ed. Rio de Janeiro: Elsevier Editora Ltda; 2009.
Marabondo S, Kaufman HL. High-dose interleukin-2 (IL-2) for the treatment of melanoma: safety considerations and future directions. Expert Opin Drug Saf. 2017;16:1347-57. doi: https://doi.org/10.1080/14740338.2017.1382472 DOI: https://doi.org/10.1080/14740338.2017.1382472
Conlon KC, Lugli E, Welles HC, et al. Redistribution, hyperproliferation, activation of natural killer cells and CD8 T cells, and cytokine production during first-in-human clinical trial of recombinant human interleukin-15 in patients with cancer. J Clin Oncol. 2015;33:74-82. doi: https://doi.org/10.1200/JCO.2014.57.3329 DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2014.57.3329
Downloads
Publicado
Como Citar
Edição
Seção
Licença
Os direitos morais e intelectuais dos artigos pertencem aos respectivos autores, que concedem à RBC o direito de publicação.
Este trabalho está licenciado sob uma licença Creative Commons Attribution 4.0 International License.
